Zwanzig Jahre sind vergangen seit den Ereignissen von Diablo II. Mephisto, Diablo und Baal wurden besiegt, doch von jenen, die sich den Herren des Schreckens, des Hasses und der Zerstörung in der Schlacht über das Schicksal Sanktuarios stellten, gibt es nur noch wenige, die genug Kraft besitzen, sich an die Gräuel zu erinnern, welche die drei Großen Übel über die Welt brachten.